После кончины святого Кирилла папа, следуя просьбе славянского князя Коцела, послал святого Мефодия в Паннонию, рукоположив его во архиепископа Моравии и Паннонии, на древний престол святого апостола Андроника. В Паннонии святой Мефодий вместе со своими учениками продолжал распространять богослужение, письменность и книги на славянском языке, просвещая свою паству и проповедуя Христа многим другим славянским народам (чехам, хорватам, далматам и др.).
При этом Мефодию немало приходилось переносить неприятностей от инославных миссионеров, и он «многия беды и изгнания претерпел». Так, латинские священники вооружили против него немецкого императора; по распоряжению Зальцбургского архиепископа с собором Мефодия сослали в Швабию, где в течение двух с половиной лет он претерпел многие страдания.
Освобожденный в 874 г. по приказанию папы Римского Иоанна VIII и восстановленный в правах архиепископа, Мефодий продолжал евангельскую проповедь среди славян и крестил чешского князя Боривоя и его супругу Людмилу (память 16/29 сентября), а также одного из польских князей. В третий раз немецкие епископы воздвигли гонение на святителя за непринятие римского учения об исхождении Святаго Духа от Отца и от Сына. В 879 г. святитель Мефодий был вызван в Рим, но оправдался перед папой, сохранив в чистоте православное учение, и был снова возвращен в столицу Моравии Велеград.
Здесь в последние годы своей жизни святитель Мефодий с помощью двух учеников-священников перевел на славянский язык весь Ветхий Завет, кроме Маккавейских книг, а также Номоканон (Правила святых отцов) и святоотеческие книги (Патерик).
Предчувствуя приближение кончины, святой Мефодий показал на одного их своих учеников, Горазда, и сказал: «Вот муж вашей земли, правоверный и хорошо знающий латинские книги. Если на то будет воля Божия и ваша любовь, я желаю, чтобы он был моим преемником». Святитель предсказал день своей смерти и скончался 6 апреля 885 года в возрасте около 60 лет. Отпевание святителя было совершено на трех языках — славянском, греческом и латинском; он был погребен в соборной церкви Велеграда.