Увиденное игуменом Иродионом о митрополите Макарии вскоре исполнилось. 21 июня 1547 года в Москве случился пожар страшной силы, дотоле еще небывалый. Загорелась церковь Воздвижения на Арбате при сильной буре. Огонь потек, как молния, спалил на запад все, вплоть до Москвы-реки у Семчинского сельца: крыши на царском дворе, казенный двор, Благовещенский собор. Сгорели Оружейная палата с оружием, постельная палата с казною, двор митрополичий. По каменным церквам сгорели иконостасы и людское добро, хранившееся там. 

В Успенском соборе уцелел иконостас и все сосуды церковные. Митрополит Макарий едва не задохся от дыма в соборе. Он вышел из него, неся образ Богородицы, написанный святителем Петром, митрополитом. За ним шел протопоп и нес церковные правила. Все сопровождавшие митрополита умерли от ожогов и удушья на площади перед собором. 

Митрополит Макарий чудом спасся. Он ушел было сначала на городскую стену, на тайник, проведенный к Москве-реке, но здесь не мог долго оставаться от дыма. Его стали спускать с тайника на канате на взруб к реке - канат оборвался и он, 65-летний старец, сильно расшибся, едва мог прийти в себя. Митрополит Макарий был отвезен в Новоспасский монастырь.

Кремлевские монастыри, Чудов и Вознесенский, сгорели. В Китай-городе сгорели все лавки с товарами и все дворы. За городом пострадали: большой посад по Неглинной, Рождественка — до Никольского Драчевского монастыря; по Мясницкой пожар шел до церкви святого Флора, на Покровке — до церкви святого Василия. Народу сгорело 1700 человек. Святителю Макарию опалило глаза так, что правое око его перестало видеть.