Однажды прп. Антоний молился вместе с братией. Святой стоял впереди прочих с воздетыми руками. Во время молитвы к инокам подошел рыболов Самуил. Дождавшись окончания молитвы, он приблизился к преподобному и просил его благословения. Святой Антоний благословил Самуила, затем долго беседовал с ним и просил указать место, удобное для иноческих подвигов. Самуил привел иноков к Михайлову озеру, откуда вытекает река Сия. Место это отстояло на 78 верст к югу от Холмогор и было еще более пустынно: непроходимые дебри, темные леса, чащи, болота, заросшие мхом, глубокие озера — таковы были стены, отделявшие от мира место подвигов прп. Антония.

 Единственными обитателями этого места были дикие звери. Здесь никогда не было человеческого жилья, одни лишь звероловы порой приходили сюда. 

И они рассказывали, что на этом месте не раз слыхали звон колоколов и пение иноков; иногда им представлялось, будто иноки рубят лес. Отсюда составилось убеждение, что место Самим Богом предназначено для обители. Место понравилось блаженному, и он решил здесь поселиться: на первый раз поставил здесь часовню и келлии. Так была основана знаменитая впоследствии Сийская обитель. Это произошло около 1520 года, когда преподобному было 42 года от рода. 

Вначале инокам приходилось переносить много лишений. Сам преподобный вместе с другими иноками вырубал лес и копал землю. Этим подвижники добывали себе скудное пропитание. Питались и «саморастущими былиями», то есть ягодами, корнями трав и грибами. Но часто не хватало им масла, хлеба и соли, приходилось терпеть голод. Однажды скудость была столь велика, что иноки стали роптать и даже хотели оставить то место. Но Господь помог прп. Антонию. Неожиданно явился неизвестный христолюбец, который доставил братии муку, масло, хлеб и дал еще средства на строение обители. Христолюбец сказал о себе инокам, что он совершил далекое путешествие 

и теперь идет в Великий Новгород, обещал возвратиться к ним, но уже более никогда не возвращался.

 Около того времени сборщик дани от Новгородского владыки — новая обитель находилась в области Великого Новгорода — Василий Бебрь, думая, что у прп. Антония много денег, подговорил разбойников ограбить иноков. Но Господь хранил Своих верных рабов. Когда хищники хотели напасть на обитель, им показалось, что ее охраняет множество вооруженных людей. Они засели в лесных дебрях, окружавших то место, но не могли дождаться удобного времени для нападения. Потом, гонимые ужасом, побежали, и когда обо всем сообщили Бебрю, он понял, что Сам Господь защищает иноков; пришел к прп. Антонию, упал перед ним на колени и раскаялся в своем согрешении. Старец кротко простил его.

 Слух о подвигах преподобного и сожителей его распространился по окрестностям, и многие стали приходить к ним и доставлять средства к жизни. Некоторые принимали пострижение от руки подвижника. Когда число учеников умножилось, прп. Антоний послал в Москву учеников своих Александра и Исаию. Они должны были испросить у великого князя Василия Иоанновича разрешение на постройку новой обители.