В середине сентября 1563 года, на память мученика Никиты, митрополит Макарий совершал крестный ход, во время которого простудился и заболел. Вечером он «нача сказывати старцам своим, что изнемогает сильно, тело его студеное со болезнью одержимо есть».

 Заболев, святитель «повелел послать в Пафнутьев-Боровский монастырь, в место своего пострижения, к игумену с братией сообщить о своей немощи, прося прислать старца духовного для прислуживания ему больному. К нему был послан старец Елисей. У этого старца был обычай утешать всех болящих и скорбных: когда кто из братии в немощь впадал, тогда старец приходил к брату, увещевая его последним покаянием и причащая Святых Даров».

 4 ноября святитель был в соборе, молился за молебном и, «подойдя к иконам, прикладывался никем не держимый, и у великих чудотворцев Петра и Ионы, и у других преосвященных митрополитов, что погребены в соборе. И слезы сердечные от очей его текли, и много часов плакал перед образом Пречистой Богородицы Владимирской, и все предстоящие дивились чудному его молению. И помолившись, святитель у всех смиренно испросил себе прощение».

 3 декабря к митрополиту Макарию пришел царь просить благословения. Святитель высказал ему свое намерение уехать в монастырь своего пострижения — Пафнутьев, куда он давно собирался удалиться. Но царь уговорил его остаться. Наконец, перед самой кончиной, святитель опять делает попытку удалиться в монастырь своего пострижения, с этой целью он даже пишет письмо к царю. Но по желанию Иоанна Васильевича святитель оставил свое намерение, «пока Бог его не изволит исполнить».

 Наступил праздник Рождества Христова, 25 декабря. Жизнь святителя между тем угасала. Он уже не мог сам читать святое Евангелие, которое всегда ежедневно читал, и теперь по его просьбе ему читали Евангелие разные духовные лица.

 И вот 31 декабря 1563 года, когда колокол ударил к заутрени, «преосвященный дивный святитель и пастырь митрополии всея Руси предал душу свою в руки Бога Живаго, Его же возлюби от юности своея». На погребении, когда тело святителя заносили в Успенский собор, то открыли лицо его, и вот «было лицо его, как свет, сияющее за его чистое, и непорочное, и духовное, и милостивое житие и за другие добродетели, и видом не как у мертвеца, но как у спящего. И все дивились этому, вознося славу Богу, прославившему Своего угодника».

 Отпевали святителя пять архиереев в присутствии царя. После отпевания всем была прочитана прощальная грамота, которую еще при жизни написал митрополит, прося у всех молитв и прощение и испрашивая для всех свое последнее Божие благословение.Так окончил свою славную жизнь великий устроитель Церкви Русской митрополит Московский Макарий, и чада российские не забывают забот, трудов и подвигов его.